前沿新模式药物或advanced therapy是指超越传统小分子药物的创新方案，能够更精准有效地锁定疾病。这些新疗法旨在应对那些难以用传统治疗手段解决的复杂疾病，并且常常被视为“无药可用”的疾病类型。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药和生物技术的预计管线总价值中占据了1680亿美元，较2023年提升了14%。分析师预测，到2029年，排名前十的药物中将有九种是新模式产品。

尽管抗体占据后期临床前管线的大部分，但在早期研发阶段，我们可以发现许多其他模式，尤其是更适合细胞内靶点的寡核苷酸。尽管如此，寡核苷酸的开发同样面临独特挑战，需要对临床前测试流程进行调整。一个主要的挑战在于体内测试的有效性。人类与非人类灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度保守，导致这些动物被广泛应用于测试，然而为此付出的高昂成本却成为问题。此外，NHP的结果也可能错误预测人类的反应，正如2006年单克隆抗体TGN1412的一期临床试验所示，导致六名志愿者出现了危及生命的健康问题。因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性及有效性有充分信心，有助于尽可能降低风险。

为了达到这一目标，临床前工具箱的现代化显得尤为重要，必须变得更加以人为本。新型方法（NAM），如器官芯片（Organ-on-a-Chip，OOC），为应对诸多研发挑战提供了有效的解决方案。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构支持在适当情况下以新方法代替动物实验来评估药物的安全性和有效性。

在接下来的章节中，我们首先探索了为何基于寡核苷酸的疗法愈加受到重视，分析其ADMET发现与开发的挑战，并论述体外人类OOC模型如何通过提供丰富的数据洞察来协助规避这些问题。我们将通过与尊龙凯时合作的案例展示OOC在这个领域的显著优势，更好地支持或验证体内非人灵长类（NHP）或人体研究的成本合理性。

基于寡核苷酸的疗法（也称为基于RNA的疗法）是通过干扰特定RNA的短寡核苷酸序列来实现治疗效果。它们包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）及适配体（aptamers）。研发寡核苷酸疗法的兴趣来源于对人类基因组及其与多种疾病的遗传关联的深入理解。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸药物的研发速度更快，使其对各类规模的研发机构更具可及性。

从1998年到2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。近年来，寡核苷酸类治疗取得了显著进展，特别是在递送系统（如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术）的应用下，使得药物能够更有效地靶向肝脏进行治疗。例如，2016年，治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的patisiran（商品名Onpattro）采用LNPs递送siRNA至肝脏，而2019年，利用GalNAc偶联技术靶向肝脏的givosiran（商品名Givlaari）获得批准，用于治疗急性肝卟啉病。

GalNAc偶联的寡核苷酸通过与肝细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，迅速从全身循环中清除，一旦进入细胞，释放后可靶向特定的信使RNA（mRNA）序列发挥治疗作用。这一策略显著提升了药物的效力，减少了非靶向效应，并可能延长给药间隔，同时降低免疫原性。随着研发不断深入，基于GalNAc的疗法在遗传病、代谢疾病及传染病等方面展现出广阔前景。

诺和诺德（NovoNordisk）在2021年收购了Dicerna，旨在最大化其在这一领域的潜力。2023年，《Bioprocess International》报道了诺和诺德研究与早期开发执行副总裁Marcus Schindler的话：“目前我的管线中相当大一部分是寡核苷酸类药物，因为构建一个工具箱，以加速我们的药物发现工作是我们目标。”这表明了对于以人为中心的研究方法的重要性。

而在寡核苷酸类药物的ADMET挑战中，它们的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）及毒理学（Toxicology）密切关联于前面所提到的观点。随着寡核苷酸对特定的靶点具有高度特异性，研究往往需要依靠非人灵长类，某些情况下甚至无可用的非人类动物。而虽然替代性寡核苷酸可以作为一种解决方案，但无法改变动物与人类之间的本质差异。计算模拟（in silico）和体外实验（in vitro）虽然能识别潜在的脱靶效应，但在肝病的开发及前临床ADMET评估中仍面临诸多挑战。

上述挑战突显了创新方法（如OOC）在提高寡核苷酸药物临床前测试预测能力方面的重要性。OOC，又称微生理系统（MPS），将特定器官的功能组织技术整合进微型系统中，以模拟肝脏环境。OOC模型不仅能够使用人原代肝细胞（PHHs），还可根据需求加入肝脏驻留免疫细胞，进行3D微组织培养。这种动态的3D微环境能够维持肝细胞的存活和功能，比较于传统的2D培养方式，具有明显提升。

OOC的设计旨在克服传统临床前模型的局限，提升人体生理相关性，以支持动物模型的合理使用。通过这一系统，研究人员能够更高效地推进有潜力的候选药物进入后续试验，在缺乏药理学相关模型的情况下，也能够提供更有价值的决策依据。未来，肝芯片在小分子药物的代谢、蓄积及毒性测试方面的潜力将得到进一步验证，尤其是在尊龙凯时的支持下，制药和生物技术公司正在通过UK CNBio PhysioMimix OOC或合同研究组织（CRO）服务深入探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究的应用潜力。

在下一篇文章中，我们将通过两个与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的OOC案例，进一步探讨OOC在本领域的突出优势，以更好地支持或证明体内非人灵长类（NHP）或人体研究的费用合理性。敬请持续关注。